心肌食物纤维素化是广大心脏病疾患劣质疗效的根本环境因素，迄今为止贫乏就直接面对成食物纤维素细胞核的特效素材控制。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不禁证明了心肌纤维素化的新发病原因缘由，还察觉好几回款已新批肿瘤药物的新的用途，为哪一困局带去了打破性化解解决。

理论研究然而

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌黏胶纤维化中特女性朋友增加

研究通过S-亚硝基化装饰蛋白质含量质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高把你想表达出来于CFs、心肌受损细胞中未测量到，成重点科研因素。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是绘制由来。这一种发现第二次指明SNO-PKM2是心肌棉纤维化的活性聊天绘制核蛋白，为逻辑科学研究设定中心靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑弹性纤维化工作中身高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是关键点实用功能位点

经由高效液相色谱-并接质谱数据分析，优质检验PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO传达的关键位点。效果核验体现 ，不说话了内源性PKM2后，经由传达Cys49/326S双变动体（MUT）可根本阻挡AngII诱骗的SNO-PKM2偏高，并遏制CFs解锁象征物α-SMA传达，且不导致基线阶段下PKM2的四聚化和酶亲水性。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03特点相应

SNO-PKM2减弱PKM2吸附性驱动程序CFs刺激

框架概述展示Cys49和Cys326为于PKM2离子液体框架域，淡化后直接性大大减少PKM2酶可溶性，影响其高可溶性四聚体框架（双转变体可康复）。功效上，SNO-PKM2实现调控PKM2，造成糖酵解受到限制、磷酸戊糖有效途径缴活的肿瘤细胞代谢重程序编程，而且造成线粒体耗氧率大大减少、ROS上升、膜电势顺坏，终结带动CFs繁衍及向肌成钎维肿瘤细胞变化。心衰病号心肌结构中PK酶可溶性偏态高于供体，认可了某一功效发生变化。

图3 SNO-PKM2提高大脑成合成氯纶受损组织向肌成合成氯纶受损组织分解

04、原子系统

GSN信任条件控制线粒体适度瓦解

借助免疫抗体共奠定紧密结合在一起在一起质谱分析一下，淘汰出与PKM2相互之间意义的凝溶胶血清（GSN）为层面上游原子。试验证明，AngII刺激到后，PKM2与GSN紧密结合在一起在一起下降，GSN与能源想关血清1（DRP1）紧密结合在一起在一起怎强。缘由上，SNO-PKM2借助减轻PKM2四聚化，释放出来GSN，带动DRP1-S616位点磷碱化及线粒体装运，出现线粒体过度的裂变，最终能够刺激启动CFs。敲低GSN或减弱CaMKII可阻挡该步骤，大逆转纤维材料化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依赖于性办法介导DRP1的线粒体转位

5、身体内安全验证

PKM2敲除加料玻纤化，变动体可营救

建设CFs特情人PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC治疗后知道：cKO小鼠二尖瓣做收缩/舒张功能键严重（EF、FS大大减少，E/E’增大），心肌肥大、胶原沉积物有效加强，断定CFs中PKM2丢失诱发氯纶化。向cKO小鼠转染SNO抵挡型PKM2双突变的体后，上面方面的问题表型均有效对抗，而转染天然的型PKM2不存在视觉效果，另外心肌组织开展中SNO-PKM2含量、线粒体裂变因素恢复很正常很正常。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠情况心血管肥大和心血管玻璃纤维化

06、手术治疗空间

mitapivat用药量依赖性缓和玻璃纤维化

身体外检测所展示，mitapivat残留量依赖关系性提升PKM2亲水性，大大减少弹性氯纶化标签物展示；身体内检测所中，TAC小鼠赋予mitapivat（10/50mg/kg，每日一十几次）后，心室工作、心肌肥大及弹性氯纶化均有效持续改善（P<0.0001），高残留量能让EF、FS非常接近没问题级别。于此，mitapivat具有特征防范（TAC后当即给药）和调理（TAC后2周给药）意义，且无很大肝肺肾副意义。

图6 mitapivat预治理 减缓了TAC分析的心肌玻纤化和精力衰弱

好文章工作小结

本科研第一次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌黏胶钎维棉化”的完成管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚抗逆性污泥体现，按照可抑制其抗逆性与四聚化、不干扰GSN上下级角色，驱动程序DRP1介导的线粒体太过裂变，之后启用CFs。PKM2启用剂（愈加是mitapivat）可阻挡此病理信号通路，行之有效舒缓黏胶钎维棉化。mitapivat已将建临床药理疗法采用，稳定性明确责任，可能迅速的进行至心肌黏胶钎维棉化临床药理疗法科研，为一项欠缺靶向疗法疗法的症状提供数据新管理策略。

拜谱总结ppt

该科研第一次 具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1信号环路动力线粒体优化裂开，决定性缴活心肌成化学合成纤维素细胞膜诱发心肌化学合成纤维素化；FDA新批药物治療mitapivat可借助缴活PKM2阻隔该信号环路，为心肌化学合成纤维素化保证新治療对策。

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考生期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.